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２ 型糖尿病通常始于外周組織的胰島素抵抗，并隨著胰島 β 細(xì)胞量減少或 β 細(xì)胞去分化而逐漸喪失胰島功能。超過 ３０％ 的 ２ 型糖尿病患者最終需要胰島素治療來控制血糖。胰島移植可有效治療胰島素依賴型糖尿病。在腎移植患者中，胰島移植后代謝改善情況與移植腎的功能及長期存活有關(guān)。此外，供體器官的嚴(yán)重短缺對胰島移植的臨床應(yīng)用也造成阻礙。
近日，海軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院（上海長征醫(yī)院）殷浩教授團(tuán)隊聯(lián)合中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心程新教授團(tuán)隊在 Ｎａｔｕｒｅ 旗下的 Ｃｅｌｌ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ 報道了首例干細(xì)胞來源的＂自體再生胰島＂移植治療胰島功能受損的 ２ 型糖尿病患者。
體外分化的＂自體胰島組織＂
由人類多能干細(xì)胞（ｈＰＳＣ）產(chǎn)生的胰腺祖細(xì)胞或胰島組織已被證明可以在糖尿病動物模型中存活、發(fā)揮作用和逆轉(zhuǎn)高血糖。最近的一項臨床試驗表明，植入 １ 型糖尿病患者皮下的 ｈＰＳＣ 來源的胰腺內(nèi)胚層細(xì)胞，能夠進(jìn)一步成熟為具有餐時反應(yīng)的 β 樣細(xì)胞并分泌胰島素，盡管其分泌水平還不足以替代外源性胰島素。關(guān)于干細(xì)胞的研究結(jié)果提示非致瘤性的人內(nèi)胚層干細(xì)胞（ＥｎＳＣｓ）似乎更適合作為大規(guī)模生成胰島細(xì)胞的前體。
研究人員實現(xiàn)了在體外培養(yǎng)分化自體 ＥｎＳＣｓ 并產(chǎn)生自體胰島組織（Ｅ－ｉｓｌｅｔｓ），完成了首例胰島素分泌受損的 ２ 型糖尿病患者的肝內(nèi)移植。
圖：Ｅ－ｉｓｌｅｔｓ 的產(chǎn)生、質(zhì)量控制以及移植的安全性／有效性評估所涉及的主要過程簡要示意圖。
病例介紹
該例患者為 ５９ 歲男性，有 ２５ 年 ２ 型糖尿病病史，２０１７ 年 ６ 月出現(xiàn)終末期糖尿病腎病并接受腎移植。２０１９ 年 １１ 月起出現(xiàn)血糖控制不佳，血糖水平波動在 ３．６６－１４．６０ｍｍｏｌ／Ｌ 之間。由于擔(dān)心低血糖發(fā)作以及血糖控制不佳對移植腎臟的長期生存產(chǎn)生不利影響，患者同意使用自體 Ｅ－ｉｓｌｅｔｓ 進(jìn)行移植治療。
患者接受了經(jīng)皮肝門靜脈介入輸注移植，在基線、第 ４、８、１２、１６、２０、２４、３６ 和 ４８ 周以及之后的指定時間點檢測內(nèi)分泌功能和糖尿病特異性指標(biāo)，并使用連續(xù)血糖監(jiān)測系統(tǒng)（ＣＧＭ）對血糖進(jìn)行 ２４ 小時實時測量。在隨訪期間，移植物耐受性良好，沒有形成腫瘤或發(fā)生嚴(yán)重的移植物相關(guān)不良事件。
在 １１６ 周內(nèi)隨訪監(jiān)測了三個主要臨床結(jié)局，即血糖指標(biāo)、外源性胰島素的減少以及空腹和餐后的循環(huán) Ｃ 肽／胰島素水平。早在移植后第 ２ 周，就觀察到患者血糖控制的明顯變化。手術(shù)后血糖變異性降低，表現(xiàn)為穩(wěn)定的空腹血糖濃度和餐后血糖濃度的顯著降低。值得注意的是，胰島素需求逐漸減少，到第 １１ 周結(jié)束時完全停藥。口服降糖藥從第 ４４ 周開始逐漸減少，并在第 ４８ 周（阿卡波糖）和第 ５６ 周（二甲雙胍）停藥。與術(shù)前水平相比，術(shù)后平均空腹 Ｃ 肽水平增加了 ３ 倍。
重要的是，在術(shù)后 １１６ 周的整個隨訪期間未觀察到低血糖或嚴(yán)重高血糖發(fā)作。
未來展望
總的來說，研究人員報道了首次使用自體 Ｅ－ｉｓｌｅｔｓ 治療胰島功能受損的 ２ 型糖尿病患者。從ｈＰＳＣｓ 或 ＥｎＳＣｓ 中提取胰島組織為組織替代療法提供了前所未有的新來源。而 ＥｎＳＣｓ 在體內(nèi)是非致瘤性，并具有內(nèi)胚層特異性和在發(fā)育上更接近胰腺譜系的優(yōu)勢，可實現(xiàn)有效、大量的胰島組織再生。
其次，研究選擇了 ２ 型糖尿病而不是 １ 型糖尿病患者，不僅排除了自身免疫性疾病對 Ｅ－ｉｓｌｅｔｓ 移植和功能評估的干擾，而且還擴(kuò)大了胰島移植的適應(yīng)證范圍。
這項研究的局限性在于不能完全排除殘余的內(nèi)源性胰島在手術(shù)后獲得功能改善的可能性。因此，未來需要增加樣本量，并對胰島 β 細(xì)胞完全喪失的 １ 型糖尿病患者進(jìn)行更多試驗。
未來的研究還需要解決將干細(xì)胞來源的胰島作為藥物的藥效學(xué)問題，將干細(xì)胞來源的胰島移植應(yīng)用于糖尿病的其他亞型，并產(chǎn)生無需免疫抑制的＂通用胰島組織＂作為現(xiàn)成的產(chǎn)品來治療糖尿病。
(文章來源于健康界)
